Ο Brian Azzarello ξεκίνησε την καριέρα του στον χώρο των κόμικ στα μέσα της δεκαετίας του 1990.
Έχει γράψει τις σειρές Spaceman, Batman: Broken City και το 100 Bullets (σε σχέδιο Eduardo Risso), σειρά με την οποία κέρδισε τα βραβεία Harvey και Eisner. Άλλες δουλειές του για την DC Comics είναι για τους τίτλους Hellblazer και Loveless (σε σχέδιο Marcelo Frusin), Superman For Tomorrow (σε συνεργασία με τον Jim Lee), στους τίτλους Joker, Luthor και Before Watchmen: Rorschach (με τον Lee Bermejo), Before Watchmen: Comedian (σε σχέδιο J.G. Jones), SGT. Rock: Between Hell and a Hard Place (με τον Joe Kubert) καθώς και την σειρά New 52, Wonder Woman (με τον Cliff Chiang). Πρόσφατα, σε συνεργασία με τους Frank Miller και Andy Kubert ολοκλήρωσαν το τρίτο κεφάλαιο του Dark Knight Saga με τίτλο The Master Race. Επίσης πρόσφατοι τίτλοι του είναι και τα “Batman: Damned” & “Suicide Squad: Get Joker!”.
Ο Brian Azzarello ζει στο Σικάγο.